Более 540000 мужчин всего мира ежегодно заболевают раком предстательной железы. Доля рака предстательной железы в структуре заболеваемости мужского населения России неуклонно растет. В 1989 г. она составила 2,8%, а в 2001 - уже 5,9%. За 1989 –1999 гг. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 10,7 тыс. Стандартизованный показатель заболеваемости в России в 2001 году составил 14,9 (на 100.000 мужского населения).
Приблизительно 90% больных с локализованными формами рака простаты высокой степени дифференцировки переживают 10 летний срок. Прогноз пациентов с костными метастазами рака предстательной железы значительно хуже, однако и в этой группе средняя продолжительность жизни довольно велика и составляет 3 года.
Таким образом, при современных методах лечения, рак предстательной железы приобретает форму длительно-текущего, хронического заболевания, все чаще требующего не только эффективного противоопухолевого, но и паллиативного лечения.
Какие больные раком предстательной железы представляют наибольшую медицинскую проблему?
Лечебные подходы к больным локальными формами рака предстательной железы разнообразны и часто являются предметом дискуссии. Однако наибольшую медицинскую проблему представляют пациенты с отдаленными метастазами, наиболее частой локализацией которых являются кости. Поражения скелета отмечаются у 85-100% больных с распространенными формами заболевания. Больные с поражениями костей часто страдают от болей, значительно ухудшающих их качество жизни. Помимо болевого синдрома костные метастазы вызывают инвалидизирующие осложнения, такие как патологические переломы и компрессия спинного мозга. Частота этих осложнений достаточно велика и часто недооценивается. Так компрессия спинного мозга отмечается у 7-8% больных раком простаты с костными поражениями и требует проведения экстренного хирургического вмешательства для предотвращения развития серьезнейших неврологических нарушений, включая параплегию. Частота невертебральных переломов достигает 16%.
Крайне негативной особенностью патологических переломов является то, что они практически никогда не консолидируются, и функция органа может быть восстановлена только путем проведения ортопедических операций, сопровождающихся высокой послеоперационной летальностью (4%). К сожалению, при поражении нижних конечностей хирургическая коррекция не приводит к восстановлению функции у каждого четвертого больного.
Клинические проявления костных метастазов являются основными факторами, ухудшающими качество жизни пациентов. Профилактика и лечение связанных с ними осложнений позволяет сохранить функциональную активность и подвижность больных раком простаты, и поэтому является крайне важной задачей.
Новые факты: рак предстательной железы и остеопороз
У большого числа пациентов, страдающих раком предстательной железы, в том числе не имеющих костных метастазов, выявляется снижение минеральной плотности костной ткани. В зависимости от степени выраженности изменений, определяемых с помощью денситометрии определенных участков костей, снижение минеральной плотности носит название остеопении или остеопороза. Интересно, что снижение минеральной плотности определяется у вновь выявленных еще не получавших лечение больных и значительно превышает частоту остеопороза в популяции. Однозначного объяснения этому феномену нет. Различные теории предполагают наличие общих этиологических факторов внешней среды или генетических факторов, таких как гипогонадизм, гипоавитаминоз D. У пациентов раком предстательной железы, получивших лучевую терапию, остеопороз возможно является следствием различной степени нарушений эндокринной функции гонад.
Маркеры резорбции костной ткани и их клиническое значение
Усиленная резорбция костной ткани, наблюдаемая при метаболических нарушениях и злокачественных поражениях скелета, включая остеопороз, первичный гиперпаратиреоз, болезнь Педжета, множественную миелому, рак молочной железы, рак предстательной железы и другие, приводит к повышению в сыворотке крови и моче уровня кальция и других компонентов костного матрикса, таких как продукты распада коллагена 1 типа. Продукты распада коллагена являются чувствительными маркерами резорбции костной ткани и включают Н-телопептид (NTX), С-телопептид (CTX), перидинол и деоксиперидинол. Кроме вышеперечисленных маркеров, активно изучается сывороточный костный сиалопротеин (BSP) – протеин костного матрикса синтезируемый остеобластами и экспрессируемый эктопическими клетками рака молочной железы, предстательной железы и другими видами опухолей.
Сывороточные уровни костной щелочной фосфатазы (ЩФ) и остеокальцина являются суррогатными маркерами, отражающими усиленный синтез костной ткани. Сывороточная ЩФ может быть значительно повышена у больных раком предстательной железы с остеобластическими метастазами и раком молочной железы со смешанными поражениями.
Маркеры резорбции костной ткани могут быть использованы для прогнозирования риска прогрессии, вероятности патологических переломов и определения степени потери костной ткани. В частности, уменьшение уровня NTX в моче строго коррелирует с уменьшением риска переломов и прогрессии костных поражений у пациентов, получающих лечение памидронатом натрия. С другой стороны, пациенты у которых уровень NTX остается повышенным, имеют высокую частоту переломов и костной прогрессии заболевания. Следовательно, критерием эффективности терапии бисфосфонатами может являться нормализация экскреции уровня NTX. Тем не менее, использование данных маркеров в настоящее время ограничено исследовательскими программами.
Для чего мужчинам андрогены?
Данные современных физиологических и биохимических исследований свидетельствуют о том, что андрогены и/или дериваты эстрогенов, в которые они конвертируются, играют важнейшую регуляторную роль в процессе костного метаболизма. Депривация андрогенов (орхэктомия или терапия аналогами ЛГРГ), являющаяся основным видом лечения поздних стадий рака предстательной железы, приводит к большим потерям костной ткани (остеопорозу). Даже при непродолжительном сроке лечения в 6 месяцев аналогами ЛГРГ отмечается повышение маркеров резорбции костной ткани на 40% от нормальных значений, что говорит о резкой активизации остеолизиса. Потеря костной ткани после кастрации существенно превышает таковую у женщин в менопаузе. Более того, в ряде исследований было показано, что длительная депривация андрогенов ассоциирована с повышенным риском переломов (не связанных с метастатическим поражением), которые возникают у 6% больных через 28 месяцев после начала лечения. В то же время Oefelein et al было показано, что появление перелома коррелирует с уменьшением общей выживаемости.
Данные факты говорят о целесообразности измерения плотности костной ткани у больных, получающих антиандрогенную терапию. Прием нестероидных антиандрогенов, таких как бикалутамид (Касодекс), приводит к повышению уровня как тестостерона, так и эстрадиола, и поэтому не является фактором риска развития костных метаболических нарушений.
Таким образом, явления выраженного остеопороза у больных раком предстательной железы, связанные с самим заболеванием и проводимым лечением, являются серьезной медицинской проблемой, так как создают реальную угрозу развития патологических переломов, в том числе у больных без костных метастазов.
Патогенез костных метастазов
Более 100 лет назад Стефан Педжет, впервые предположил, что избирательное поражение костей при некоторых видах злокачественных новообразований объясняется крайне благоприятной «окружающей средой» для развития опухолевых клеток. В последующем его теория получила подтверждение. Характерным для рака предстательной железы является обнаружение метастатических очагов в позвоночнике, костях таза и грудной клетке – участках трабекулярной костной ткани, где идет постоянный процесс ее обновления. Процесс ремоделирования заключается в резорбции костного матрикса остеокластами, выделяющими различные факторы роста, такие как TGF-β, FGF, инсулино-подобный фактор роста и др. В свою очередь, данные факторы стимулируют процесс созревания остеобластов и их активность, восстанавливающую костный матрикс. Данное динамическое равновесие создает благоприятную среду для опухолевых клеток.
Выделяют два основных вида костных метастазов: остеолитические и остеобластические. При остеолитических метастазах (например, при раке почки, миеломной болезни) активность остеокластов, отвечающих за резорбцию костной ткани, резко повышена. В нормальных условиях повышение активности остеокластов компенсируется одновременным увеличением активности остебластов, синтезирующих костную ткань. Однако по непонятным до конца причинам, этого не происходит, и остеобласты остаются в неактивном состоянии. Это приводит к повышенной резорбции костной ткани. Для рака простаты характерными являются остеобластические поражения. Несмотря на то, что костные метастазы при раке простаты характеризуются повышенным синтезом костной ткани, они также сопряжены с резко выраженной активизацией остеолизиса. В результате нарушения взаимодействия между остеокластами и остеобластами и соответственно нарушения баланса между процессами синтеза и лизиса нарушается нормальный процесс обновления костной ткани, а вокруг опухолевых клеток формируются участки патологической ткани значительно меньшей прочности.
Точный механизм формирования остеобластических метастазов до конца не ясен, но предполагается, что опухолевые клетки выделяют биологически активные вещества, стимулирующие остеобласты. Так, например, клетки рака простаты продуцируют целый ряд факторов роста, включающих фактор роста фибробластов (FGF), трансформирующий фактор роста бета-2 (TGF-β-2), паратгормон, ассоциированный протеин (PTHrP), эндотелин-1 и др. Данные вещества являются потенциальными медиаторами усиленного синтеза костной ткани остеобластами. Опухолевые клетки также продуцируют целый ряд биологически активных субстанций, включающих PTHrP, которые непосредственно или опосредованно положительно влияют на остеолитическую активность остеокластов. В свою очередь, в процессе резорбции остеокласты выделяют несколько растворимых факторов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и TGF-β-2, которые могут стимулировать рост опухолевых клеток. Таким образом, патологический цикл замыкается.
Несмотря на усиление остеосинтеза, именно повышенная резорбция костной ткани является патогенетической основой развития гиперкальциемии, болевого синдрома и патологических переломов. Интересно, что уровень резорбции коррелирует с интенсивностью боли и риском развития костных осложнений. Поэтому, ключевой целью профилактики и лечения вышеуказанных осложнений является восстановление нормального костного метаболизма путем блокирования избыточного остеолизиса.
Механизм действия бисфосфонатов
Бисфосфонаты являются синтетическими органическими аналогами молекулы пирофосфата, обладающие большей стабильностью и устойчивостью к энзиматическому гидролизу остеокластами. После парентерального введения бисфосфонаты транспортируются кровью в места активной перестройки костной ткани, где они прочно связываются с минеральным матриксом кости. В процессе резорбции остеокласты поглащают бисфосфонаты, что приводит к нарушению ряда крайне важных внутриклеточных реакций, регулирующих морфологию, функционирование и выживание остеокластов, а следовательно к ингибированию процесса резорбции костной ткани.
Варианты строения молекулы бисфосфонатов обуславливают их различную активность. Первое поколение бисфосфонатов - этидронат, клодронат и тилудронат не содержат в своей структуре атомов азота. Данные соединения метаболизируются внутриклеточно остеокластами до цитотоксичных аналогов аденозин трифосфата. Азот содержащие бисфосфонаты - алендронат, ибандронат, памидронат, резидронат и золедроновая кислота – обладают уникальной способностью блокировать синтез мевалоната, необходимого для поддержания цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов. Последние являются более сильными ингибиторами активности остеокластов и остеолизиса, чем азот не содержащие соединения.
Структурные отличия в азотсодержащей цепочке бисфосфонатов также влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции. Золедроновая кислота (Зомета®), имеющая в циклической боковой цепи два атома азота, на сегодняшний день является самым мощным бисфосфонатом для внутривенного введения.
Механизм действия бисфосфонатов заключается в цитостатическом и цитолитическом эффекте по отношению к остеокластам, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью. Азотсодержащие бисфосфонаты, кроме того, обладают способностью препятствовать созреванию остеокластов из клеток предшественников. Бисфосфонаты также ингибируют активность остеокластов опосредовано, модулируя сигналы от остеобластов к остеокластам.
Следует отметить, что бисфосфонаты целенаправленно действуют в очагах остеолитической деструкции костей, наблюдаемой при метастатическом поражении скелета, а также метаболических нарушениях (остеопорозе).
Противоопухолевая активность Зометы®
Доклинические исследования свидетельствуют о том, что кроме прямого действия Зометы® на остеокласты и резорбцию костной ткани, последняя потенциально имеет противоопухолевое действие, заключающееся в ингибировании пролиферации и индуцировании апоптоза опухолевых клеток. Зомета® может также препятствовать появлению метастазов, предположительно за счет ингибирования инвазии экстраклеточного матрикса опухолевыми клетками. Так как высвобождение костных факторов роста и цитокинов в процессе остеолизиса привлекает клетки рака, то ингибирование костной резорбции может влиять на развитие и прогрессирование костных метастазов. Ряд работ свидетельствует, что комбинация Зометы® со стандартными противоопухолевыми препаратами (таксаны, тамоксифен, дексаметазон) приводит к синергическому усилению апоптоза злокачественных клеток. Эксперименты In vitro и in vivo на животных говорят о наличии у Зометы® антиангиогенного эффекта, который еще более усиливает ее противоопухолевое действие.
Таким образом, доклинические данные указывают, что Зомета® потенциально может влиять на опухолевый процесс и выживаемость.
Методы лечения костных метастазов. В настоящее время возможности лечения проявлений и осложнений костных метастазов у больных раком предстательной железы немногочисленны и включают использование Зометы®, лучевой терапии, хирургии и анальгетиков. Лечение в большинстве случаев носит паллиативный характер. Основной целью проводимого лечения является уменьшение болевого синдрома, сохранение функциональной активности и, следовательно, улучшение качества жизни. Хирургическое лечение показано в случае развития компрессии спинного мозга и патологических переломов. Локальная лучевая терапия быстро облегчает болевой синдром у 60-80% больных, но обладает серьезными побочными эффектами, такими как миелосупрессия, что не позволяет проводить ее в ряде случаев, особенно у пациентов с рецидивирующими болями и множественными симптоматическими метастазами. Применение радиоактивного стронция-89 также ассоциировано с выраженным угнетением функции костного мозга. Учитывая все более расширяющиеся показания к проведению химиотерапии у больных раком предстательной железы, миелосупрессия является крайне нежелательной. В отличие от лучевой терапии и радиоизотопных препаратов, Зомета® не обладает миелотоксичностью и может сочетаться с химиотерапией, лучевыми методами и любыми вариантами гормонального лечения.
Золедроновая кислота (Зомета®) продемонстрировала свою высокую эффективность и безопасность в лечении остеолитических и остеобластических метастазах целого ряда солидных опухолей, однако у больных раком предстательной железы Зомета® является единственно эффективным бисфосфонатом.
Эффективность золедроновой кислоты изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, включающем 643 мужчину с метастазами рака простаты в кости и признаками опухолевой прогрессии после проведения как минимум 1 линии гормональной терапии. Золедроновая кислота (4мг или 8 мг) или плацебо применялись в виде 15 минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели в течение 15 месяцев.
Анализ результатов лечения Зометой® продемонстрировал значительное уменьшение пропорции больных, у которых развилось одно или более костное осложнение (определяемое как появление патологического перелома, компрессии спинного мозга, необходимость проведения лучевой терапии или ортопедического вмешательства, необходимость смены лечебного противоопухолевого режима) на 25%. Пропорция больных с любым из видов костных осложнений была ниже в группе, получавшей Зомету®. Так пропорция больных с патологическим переломом уменьшилась на 41%! Золедроновая кислота также увеличивала время до появления первого костного осложнения более чем на 5 месяцев и уменьшала риск развития осложнений. Не смотря на то, что общий уровень боли у всех больных возрос по мере прогрессирования заболевания, он был значительно ниже у пациентов, получавших Зомету®, по сравнению с больными получавшими плацебо при оценке через 3, 9, 21 и 24 месяца.
Общий профиль безопасности 4 мг золедроновой кислоты не отличался от данных, полученных при изучении других азотсодержащих бисфосфонатов. Единственными побочными эффектами, отличающимися от группы плацебо, были слабость, анемия, миалгия и лихорадка. Эти симптомы возникали непосредственно сразу после введения Зометы® (как и других азотсодержащих бисфосфонатов) и хорошо поддавались коррекции. Более того, Зомета в дозе 4 мг оказалась безопасной и хорошо переносимой у пациентов с компенсированной и субкомпенсированной почечной недостаточностью.
Когда и кому начинать лечение Зометой®?
У больных раком предстательной железы без костных метастазов, получающих гормональную терапию, Зомета® применяется для профилактики развития и коррекции остеопороза. Согласно результатам ряда исследований, Зомета® в дозе 4 мг в виде 15 минутной внутривенной инфузии, применяемая 1 раз в 3 месяца, не только предотвращает уменьшение плотности костной ткани, но и увеличивает ее в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, трохантере и треугольнике Варда. В настоящее время ведутся исследования о возможности применения Зометы® для профилактики и увеличения сроков до появления костных метастазов.
У больных с костными метастазами, как гормонозависимым, так и гормонорезистентным раком предстательной железы, Зомета® уменьшает вероятность развития патологических переломов, необходимость проведения лучевой терапии, обеспечивает анальгезирующий эффект и возможно обладает противоопухолевым действием. Отсутствие серьезных побочных эффектов и возможность сочетания с любыми методами лечения делает Зомету® методом выбора у больных с костными метастазами.
Таким образом, золедроновая кислота эффективна на различных стадиях рака предстательной железы, что служит обоснованием к ее применению в качестве длительного непрерывного лечения в комплексе с другими видами терапии.
Автор: доктор мед. наук В.Б.Матвеев
